2022-07-22 11:26:45.0
2021版中国银屑病生物制剂治疗指南
生物制剂在银屑病治疗中的应用越来越广泛，在治疗中重度、难治性及特殊类型银屑病方面发挥了积极的作用。在我国获批上市并已用于治疗银屑病的生物制剂包括肿瘤坏死因子α抑制剂、白细胞介素12/23抑制剂和白细胞介素17A抑制剂三大类7种制剂，如何合理、有效、安全地使用生物制剂已经成为临床工作中备受关注的问题。为此，我国银屑病诊疗及相关领域专家依据国内外研究数据和临床经验，结合中国银屑病患者的特点，在深入讨论的基础上制订本指南，从生物制剂的应用原则与方法、疗效与安全性、患者的筛查与监测、常见问题与对策以及特殊人群应用的注意事项等方面，为临床医生提供具体的指导意见。
【关键词】 银屑病；生物制剂；治疗；指南
一、本指南涵盖的生物制剂范围
本指南纳入的生物制剂是截至2021年8月我国批准用于银屑病治疗并已上市应用的生物制剂，包括①肿瘤坏死因子α（TNF-α）抑制剂：依那西普（etanercept）、英夫利西单抗（inflaximab）、阿达木单抗（adalimumab）；②白细胞介素12/23（IL-12/23）抑制剂：乌司奴单抗（ustekinumab）、古塞奇尤单抗（guselkumab）；③白细胞介素17A（IL-17A）抑制剂：司库奇尤单抗（secukinumab）、依奇珠单抗（ixekizumab）。
二、各种生物制剂的临床应用
（一）TNF-α抑制剂
1. 依那西普（重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白）：（1）适应证：我国批准依那西普的生物类似物用于成年人中重度斑块状银屑病的治疗（推荐强度：A）。（2）使用方法：推荐25 mg每周2次或50 mg每周1次皮下注射（推荐强度：A）。肥胖或治疗期间复发或应答不充分的银屑病患者可考虑增加剂量至50 mg每周2次（推荐强度：C）。（3）不良反应：最常见不良反应是注射局部反应，包括轻至中度红斑、瘙痒、疼痛和肿胀等，通常发生在治疗初期，随后治疗中发生频率降低，平均持续3～5 d，无需特殊处理，极个别患者可能需要停药并对症处理。
2. 英夫利西单抗：（1）适应证：我国批准的适应证是需要系统治疗且对环孢素、甲氨蝶呤或光疗、光化学疗法（PUVA）等系统治疗无效、禁忌或不能耐受的成人中重度斑块状银屑病（推荐强度：A）。（2）使用方法：分别于0周、第2周、第6周及以后每隔8周各给予5 mg/kg静脉滴注，每次静脉滴注时间不得低于2 h，滴注结束后应继续观察1～2 h（推荐强度：A）。（3）不良反应：最常见的不良反应包括输液反应、上呼吸道感染、病毒感染（如流感、疱疹病毒感染）、头痛、鼻窦炎、腹痛、恶心等。
3. 阿达木单抗：（1）适应证：我国批准的适应证是需要系统治疗的成人中重度斑块状银屑病以及对局部治疗和光疗反应不佳或不适于该类治疗的4岁及以上儿童与青少年重度斑块状银屑病（推荐强度：A）。（2）使用方法：成人首次剂量80 mg，自首次给药后1周开始每2周皮下注射40 mg（推荐强度：A）。治疗16周未出现满意疗效时应慎重考虑是否继续治疗（推荐强度：C）。（3）不良反应：最常见的不良反应是感染（如鼻咽炎、上呼吸道感染和鼻窦炎）、注射部位反应（红斑、瘙痒、出血、疼痛或肿胀）、头痛和骨骼肌肉疼痛等。
（二）IL-12/23抑制剂
1. 乌司奴单抗：（1）适应证：我国批准的适应证为对环孢素、甲氨蝶呤或PUVA等系统性治疗不应答、有禁忌或无法耐受的成人中重度斑块状银屑病（推荐强度：A）。（2）使用方法：分别在第0周、第4周及以后每隔12周给予45 mg皮下注射。体重＞100 kg的患者，建议每次剂量为90 mg（推荐强度：A）。若患者在第28周（即给药3次后、第4次给药前评估）疗效不满意，应考虑调整剂量至90 mg；如应答仍不充分，可调整治疗间隔至每 8周给药1次，如仍持续无效则考虑停止给药（推荐强度：A）。（3）不良反应：最常见不良反应有鼻咽炎和头痛，其中大多数为轻度。常见不良反应还包括上呼吸道感染、鼻窦炎、头晕等。
2. 古塞奇尤单抗：（1）适应证：我国批准的适应证是适合系统性治疗的中重度斑块状银屑病成人患者（推荐强度：A）。（2）使用方法：推荐剂量为第0周和第4周时100 mg皮下注射，之后每8周接受1次相同剂量维持治疗（推荐强度：A）。（3）不良反应：最常见的不良反应是上呼吸道感染，常见不良反应包括头痛、腹泻、关节痛、注射部位红斑、转氨酶升高等。
（三）IL-17A抑制剂
1. 司库奇尤单抗：（1）适应证：我国批准司库奇尤单抗用于治疗符合系统治疗或光疗指征的中重度斑块状银屑病成人及体重 ≥ 50 kg的6岁及以上儿童患者（推荐强度：A）。（2）使用方法：成人每次300 mg，分别在第0、1、2、3、4周皮下注射，随后维持该剂量每4周给药1次（推荐强度：A）。（3）不良反应：最常见不良反应是上呼吸道感染（如鼻咽炎、鼻炎），常见不良反应包括口腔疱疹、流涕、腹泻等。
2. 依奇珠单抗：（1）适应证：我国批准的适应证为适合系统治疗或光疗的中重度斑块状银屑病成人患者（推荐强度：A）。（2）使用方法：成人推荐剂量为在第0周皮下注射160 mg，之后分别在第2、4、6、8、10和12周各注射80 mg，然后维持剂量为80 mg每4周1次（推荐强度：A）。（3）不良反应：最常见的不良反应有注射部位反应（红斑、肿胀、疼痛）和上呼吸道感染（鼻咽炎）。
三、生物制剂的应用原则和推荐意见
生物制剂主要用于中重度、难治性及特殊类型银屑病患者。治疗开始前应慎重权衡利弊，严格筛选适应证，充分考虑患者的可能不良反应风险和经济因素（包括医疗保险因素），同患者或其监护人进行充分沟通且取得知情同意。
（一）治疗选择
对于斑块状银屑病，IL-17A抑制剂、IL-12/23抑制剂或TNF-α抑制剂均可选择，而对于关节病型银屑病则优先推荐TNF-α抑制剂，也可选用IL-17A抑制剂或IL-12/23抑制剂（推荐强度：C）。从安全性考虑，对于有罹患结核病、乙型肝炎、心衰的高风险因素或有既往病史者，IL-17A抑制剂和IL-12/23抑制剂的安全性优于TNF-α抑制剂（推荐强度：C）。对于易发生过敏和有发生结缔组织病高风险的患者，尽量选择完全人源性制剂，包括阿达木单抗、乌司奴单抗、司库奇尤单抗、古塞奇尤单抗以及依那西普或其生物类似物（推荐强度：C）。对于有系统性真菌感染、炎症性肠病病史或家族史者，建议尽量不选用IL-17A抑制剂（推荐强度：C）。
（二）疗效评估
生物制剂治疗过程中需对患者的疗效和安全性等情况进行持续评估。建议以皮损完全清除（PASI100）或PASI90、研究者总体评分0/1作为达到满意疗效的指标（简称达标），而最低疗效标准则应达到PASI50或生活质量改善（如皮肤病生活质量指数改善 ≥ 4分或情绪低落缓解）（推荐强度：C）。
（三）维持治疗与停药时机
银屑病是反复发作性疾病，多数生物制剂治疗方案有诱导治疗和维持治疗两个阶段，且长期维持治疗对患者生活质量的改善优于间断治疗。根据我国国情，综合考虑治疗需求、安全性和经济承受能力可减量维持治疗或停药。停药后应注意观察病情变化，疾病复发时可酌情给予外用药物、紫外线光疗或传统系统药物治疗，病情需要时可重启生物制剂治疗。
四、生物制剂用药前的筛查与治疗过程中的监测
进行生物制剂治疗之前要对患者的健康状况进行充分评估，重点关注有无感染、恶性肿瘤等疾病，拟应用TNF-α抑制剂者还应注意有无心功能不全，拟应用IL-17A抑制剂者还应注意有无炎症性肠病（推荐强度：A）。治疗过程中也要进行动态随访观察，以确保患者的安全，如应注意监测皮肤癌（NMSC）的发生，特别是应用TNF-α抑制剂者及高危患者（曾患皮肤恶性肿瘤及接受长期光疗）。出现异常检查结果时要进行综合分析，必要时请相关学科进行全面评估，以决定是否可以应用生物制剂或需采取何种应对措施。
五、特殊人群生物制剂的应用
（一）妊娠期与哺乳期患者
生物制剂作为妊娠期斑块状银屑病的三线治疗，对于病情严重或不稳定病例，为维持母婴健康，在患者充分知情同意下可考虑使用。目前已经在中国上市的生物制剂，除依奇珠单抗和古塞奇尤单抗尚没有数据外，其他药物美国FDA的妊娠期安全性评级均为B级。
（二）儿童
国内使用生物制剂治疗儿童银屑病的临床数据有限，除阿达木单抗和司库奇尤单抗在我国获批用于治疗儿童银屑病外，其余生物制剂在儿童的应用主要参考美国或欧洲的推荐意见。
1. 依那西普：2009年欧洲批准用于治疗6岁以上对传统系统治疗反应不佳的儿童重症斑块状银屑病。
2. 阿达木单抗：2015年欧洲批准阿达木单抗作为4岁以上重症斑块状银屑病患儿的一线治疗。2020年阿达木单抗（修美乐）成为我国首个获批用于治疗4～18岁儿童及青少年银屑病的生物制剂。
3. 乌司奴单抗：2015年美国、2017年欧洲批准用于12岁以上对其他系统性治疗或光疗法反应不佳的青少年重度斑块状银屑病，且均于2020年批准扩大年龄限制为6岁以上儿童。
4. 司库奇尤单抗：2020年欧洲、2021年美国批准用于治疗6岁及以上符合全身治疗和光疗指征的儿童中重度斑块状银屑病。
5. 依奇珠单抗：美国和欧洲均批准依奇珠单抗用于治疗6岁及以上儿童和青少年中重度斑块状银屑病。6. 其他生物制剂：迄今国内外均未批准英夫利西单抗和古塞奇尤单抗用于18岁以下儿童和青少年银屑病患者。
（三）结核病患者
已有许多使用TNF-α抑制剂的患者发生结核感染或再激活的报道，尽管TNF-α抑制剂之外的其他生物制剂导致结核分枝杆菌再激活的风险很低，但仍建议对准备接受所有生物制剂治疗的银屑病患者均进行结核病筛查和评估。活动性结核病患者禁用生物制剂。对于非活动性结核病和结核潜伏感染患者，应慎用生物制剂，如需要使用，则应在治疗前先给予预防性抗结核治疗。
（四）HBV感染者
应重视生物制剂治疗后导致HBV再激活。将诱发HBV再激活风险发生率 < 1%、1%～10%和 > 10%分别界定为低、中和高风险，多数研究提示，各种生物制剂均处在中高风险水平，因此无论选择何种生物制剂，均应常规筛查血清HBV抗原抗体（俗称乙肝两对半），必要时需检测血中HBV-DNA拷贝数。对于HBsAg阳性及仅HBcAb阳性者接受生物制剂治疗后应每1～3个月监测1次肝功能、HBV抗原抗体及HBV-DNA，以及时发现HBV再激活。一旦发现HBV再激活则按HBV活动性感染处理（推荐强度：C）。
（五）恶性肿瘤患者
生物制剂具有靶向免疫抑制作用，理论上有导致肿瘤进展的潜在可能，但目前的国内外研究均无明确证据表明生物制剂治疗银屑病会增加恶性肿瘤发生、复发、转移的风险。恶性肿瘤并非生物制剂治疗的绝对禁忌，但需进行肿瘤筛查及对已有肿瘤进行严密监测，充分评估患者的风险及获益，必要时联合肿瘤相关科室进行多学科共同诊治（推荐强度：A）。
（六）生物制剂与疫苗接种
银屑病患者在生物制剂治疗过程中，同时接种灭活疫苗或重组疫苗不增加安全性方面的风险，但可能影响免疫效果。接种活疫苗理论上有造成病毒播散的风险，应十分慎重。对于接种活疫苗前后需要停用生物制剂的时间目前意见尚不一致，有专家建议在接种活疫苗前后都应停止使用生物制剂至少2～3个半衰期（推荐强度：C）。也有专家提出接种活疫苗前需停用生物制剂4周或更长时间，具体时间视生物制剂的半衰期而定（推荐强度：C）。目前我国接种的新冠病毒疫苗为灭活疫苗、腺病毒载体疫苗或重组蛋白疫苗，均不属于活疫苗，因此银屑病患者在生物制剂治疗过程中可同时接种新冠疫苗（推荐强度：C）。
（七）生物制剂与外科手术
目前生物制剂对围手术期的影响尚缺少大样本、确凿的研究数据。尽管有研究显示手术前停用或者继续使用TNF-α抑制剂并不影响包括感染在内的手术并发症的发生，但生物制剂理论上确有可能影响伤口愈合及增加感染的风险，故建议根据手术风险的高低予以分类处理：①低风险手术：如消化道、泌尿道、呼吸道的内镜手术，牙科治疗，皮肤手术，乳腺活检或切除，眼部手术，整形手术或关节置换术等，不需要停药；②中高风险手术：如泌尿系统、胸部、腹部、头颈部及感染部位手术等，应根据不同生物制剂的半衰期术前停药10～80 d不等（3～4个半衰期）。